​KRAS抑制剂联合用药治疗已知KRAS g12d阳性的晚期实体瘤经治（非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌）

KRAS抑制剂联合用药治疗已知KRAS g12d阳性的晚期实体瘤经治（非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌）

项目介绍

项目基本信息

试验分期

Ⅰ期

适应症

已知KRAS g12d阳性的经治晚期非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌

试验名称

一项评价QLC1101联合用药治疗携带KRASG12D突变晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和有效性的 Ib/Ⅱ期临床研究

拜访科室

胃肠外科；肝胆外科；肿瘤外科；消化内科；消化内科；肿瘤科；肿瘤科；放疗科；放疗科；介入医学科；介入医学科；腔镜科；肛肠外科

报名材料

病理报告、基因检测报告、既往治疗方案、末次出入院记录、最近一次血象检查、影像报告

项目结算标准

治疗方案

试验药组

队列1 QLC1101+QL1203;

队列2 QLC1101+QL2107；

对照药组

队列3 QLC1101+QL1706；

队列4 QLC1101+多西他赛

药物介绍

暂无

用药介绍

队列1：QLC1101（BID）+QL1203（Q2W）,每周期2W，,队列2：QLC1101（BID）+QL2107（Q3W）,每周期3W；,队列3：QLC1101（BID）+QL1706（Q3W）,每周期3W；,队列4：QLC1101（BID）+多西他赛（Q3W），每周期3W。

入排标准

简要入排

IB期 队列1：KRAS G12D阳性的晚期实体瘤；队列2：KRASG12D阳性并PD_L1阳性的晚期NSCLC；队列3：KRASG12D阳性PD_L1阴性伴有KEAP1或STK11阳性晚期NSCLC

队列4：KRASG12D阳性的晚期NSCLC；提供5年内基因检测报告；肺癌需经含铂双药化疗和PD-1/PD_L1类药物治疗后进展或已知其他驱动基因阳性的经相应的靶向治疗后进展；

排除合并其他KRAS靶点突变，IB期排除经治超过4线患者

完整入选标准

1. 受试者自愿签署知情同意书( ICF ) , 经研究者判断能够理解和遵循研究的要求 ,依从性好 , 配合随访;

2. Ib期 :签署ICF 当日年龄为 18-75周岁 ,男女不限; II期 : 签署ICF 当日年龄 为≥18周岁 ,男女不限;

3. 组织学或细胞学证实的晚期 (转移性或不可切除) 实体瘤患者 ; 组织学或 细胞学或ctDNA 证实携带KRAS G12D 突变 。允许接受地方机构检测结果(包括研究中心以外的医院及机构检测结果) ;未经检测的受试者 ,则需 要在用药前将肿瘤组织 (穿刺或切除 ,接受2年以内存档标本)送至中心实验室,采用NGS检测法检测 。其中各队列入组的患者应满足下述相应的具体要求:

· 入组队列1 的患者需满足: 经组织学或细胞学确诊的NSCLC 、CRC和 胰腺癌。

· 入组队列2 的患者需满足: 组织学或细胞学确诊的NSCLC , PD-L1表达 阳性。

· 入组队列3 的患者需满足: 组织学或细胞学确诊的NSCLC , PD-L1表达 阴性 , 同时携带KEAP1或STK11突变的NSCLC

· 入组队列4 的患者需满足: 组织学或细胞学确诊的NSCLC。

4. 经标准治疗失败或不能耐受标准治疗 、无标准治疗或拒绝接受标准治疗; 对于各队列拟入组的患者 , 标准治疗的定义参考下文:

· 拟入组队列 1 的患者:

> 队列 1A : 标准治疗为含铂双药化疗及经当地监管批准的抗 PD-1/PD-L1治疗; 已知其他驱动基因突变或融合的患者需接受过 相应的靶向治疗;

> 队列 1B : 标准治疗为以氟尿嘧啶 、奥沙利铂和伊立替康为基础的 化疗; 如果患者的肿瘤已知是微卫星高度不稳定/错配修复缺陷 , 还应在先前接受过当地监管批准的抗PD-1/PD-L1治疗;

> 队列1C : 标准治疗为以氟尿嘧啶 、奥沙利铂和伊立替康为基础的 化疗 , 或以吉西他滨为基础的化疗 。

· 拟入组队列2~ 队列4 的患者 : 标准治疗为含铂双药化疗及经当地监管 部门批准的抗PD-1/PD-L1治疗; 已知其他驱动基因突变或融合的患者 需接受过相应的靶向治疗。

5. 研究者依据RECIST v1.1标准 , 确认受试者存在至少一个经计算机断层扫描 (CT ) 和/或核磁共振 (MRI ) 记录的可测量病灶;

注: 可用作疗效评估的可测量的病灶必须符合以下条件: a ) 不在既往接受 过放疗的区域内 , 或 b ) 在完成放疗后和研究入组前具有明显的放射影像 学进展证据;

6. ECOG PS评分: 0或1 ;

7. 预计生存期≥3个月 ;

8. 筛选时具有充足的器官功能: (获得实验室检查前7天内不允许使用任何血 液成分 、细胞生长因子 、升白细胞药 、升血小板药 、纠正贫血药 , 保肝药 等) :

a) 血常规 : 白细胞计数 (WBC ) 3.5X 109/L , 中性粒细胞计数 (ANC ) ≥1 . 5X 109/L 、 血小板计数 ( PLT ) ≥100Xl09/L 、 血红蛋白( Hb ) 90 g/L ;

b) 肝功能 : 谷草转氨酶 (AST ) 和谷丙转氨酶 (ALT ) 3 .0X正常值范围 上限 (ULN ),对于肝癌/肝转移受试者允许≤5XULN; 血清总胆红素(TBIL )≤1.5XULN ,对于Gilbert综合征受试者允许3 XULN;

c)肾功能:肌酐清除率 (CCr ) 60 mL/min (应用标准Cockcroft -Gault公 式 , 参见附录4 ) ;

d)凝血功能 :活化部分凝血活酶时间 (APTT ) ≤1 .5XULN , 国际标准化 比值 (INR ) ≤1 . 5 , 凝血酶原时间 (PT ) ≤1 .5XULN;

e)心脏左室射血分数 (LVEF ) ≥50%;

f)白蛋白≥25gL;

g)血镁、血钾≥正常值范围下限(LLN )。

9.育龄期女性受试者处于非哺乳期,首次用药前3天内血妊娠试验结果必须为阴性;

10.具有生育能力的女性受试者和未绝育的男性必须同意在签署ICF至末次给药后至少 180天内采取有效避孕措施 。

完整排除标准

1. 既往接受过针对KRAS G12D突变的抑制剂;

2. 试验药物首次给药前24周内接受过>30 Gy 的胸部放射 , 首次给药前28天内 接受>30 Gy 的非胸部放射 , 或首次给药前14天内接受30 GY的姑息放射;

3. 试验药物首次给药与既往重大外科手术 、医疗器械治疗间隔少于 28 天; 与 既往细胞毒性化疗 、免疫治疗 、生物制剂治疗 、细胞治疗间隔少于 28 天; 小 分子靶向药物间隔少于 21 天或 5 个半衰期 , 以时间长者为准; 有抗肿瘤适应 症的中药间隔少于 14 天; 与既往抗肿瘤内分泌治疗间隔少于 14 天; 上述未列 的任何有抗肿瘤作用的药物 (包括临床试验药物) ,首次试验药物给药前间 隔少于 5 个半衰期 。

4. 试验药物首次给药前 4 周内接受过强效或中效的 CYP3A 诱导剂 , 或计划的 试验药物首次给药时仍在强效或中效的 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂的 5 个半 衰期内 , 或研究期间需要继续接受这些药物治疗的受试者;

5. 既往抗肿瘤治疗产生的 AE 尚未恢复至≤1 级 (脱发、癌因性疲乏 、色素沉 着等可除外 , 神经毒性放宽至≤2级) 或研究者评估尚未达到稳定状态;

6. 首次给药前4周内出现过显著外伤或预期将需要在试验期间接受择期手术;

7. 己知对试验中所用制剂成分存在速发型或迟发型超敏反应或特异质反应;

8. 除原发肿瘤外同时存在其他活动性恶性肿瘤 (可进行局部治疗且已治愈的 皮肤基底细胞或鳞状细胞癌 、浅表性膀胱癌 、 宫颈原位癌 、乳腺导管内原位 癌和甲状腺乳头癌除外; 既往有恶性肿瘤史 , 疾病已治愈≥2 年的患者可以入选) ;

9. 存在已知或筛选期有症状的活动性中枢神经系统(CNS)转移或癌性脑膜炎;

注: ①首次给药前有症状的CNS转移者经过治疗且稳定≥4周,并且已经停用全身性激素(任何剂量)治疗>3 天者可以纳入; ②无症状脑转移 (即没有神经系统症状,不需要皮质类固醇 ,且没有病变>1.5 cm )可以参加 ,但需要作为疾病部位定期进行脑部影像学检查 。

10. 筛选期有严重的肺部疾病,包括但不限于活动性肺部炎症 、肺结核 (活动 性或筛选前≤48周内有活动性肺结核感染病史) 、放射性肺炎 、药物性肺炎 、肺纤维化、间质性肺病或其他肺功能严重受损的疾病 、症状或体征;

11. 任何影响吞服和保留 口服药物的消化系统异常;具有临床意义的严重胃肠 道疾病或其他严重干扰药物吸收的情况 , 包括但不限于首次给药前6个月内有 消化道溃疡 、穿孔 、梗阻 、窦道 、瘘管形成 、腹腔内炎症/脓肿 、腹腔内非因 穿刺或手术产生的积气 、肉眼可见的消化道出血/黑便 (痔疮出血除外) 、咯 血 (约3 mL 以上) 病史;

12. 严重的遗传性或获得性出血倾向或凝血障碍;

13. 合并有临床意义的心脑血管疾病 , 包括但不限于 :

a) 首次给药前6个月 内心肌梗死或不稳定型心绞痛;

b) 首次给药前6个月 内发生卒中或短暂性脑缺血发作;

c) 具有临床意义的心律失常 , 在首次给药前已经稳定 , 且稳定时间≥14 天者 ,可以入组;

d) 临床无法控制的高血压: 收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg;

e) 充血性心力衰竭 (纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级为III-IV级);

f) 心包炎或具有临床意义的心包积液;

g) 心肌炎;

h) 首次给药前 ,12导联ECG显示QT间期(QTCF)均值>470 ms;

i) 研究期间不能中断使用可能导致QTc间期延长或尖端扭转性室性心动 过速药物 (如抗心律失常药) 的患者;

14. 伴有无法控制需要引流 (引流频率≥1次/月 )的浆膜腔积液;

15. 筛选期间存在需要治疗的活动性感染或原因不明的体温>38.5 ℃ (确认属于 癌性发热可以筛选) ;

16. 伴有活动性自身免疫疾病且该疾病要求在既往 2 年内接受系统治疗(即使 用疾病缓解性药物 、糖皮质激素或免疫抑制药物) 。 允许使用替代疗法 (如 甲状腺素 、胰岛素或生理糖皮质激素)替代治疗( 肾上腺或脑垂体功能不全) ;

17. HIV 感染 、梅毒螺旋体抗体阳性者 (梅毒螺旋体特异性抗体阳性需加做非 特异性抗体 , 非特异性抗体阴性受试者可纳入筛选) 或患有其他获得性 、先 天性免疫缺陷疾病;

18. 未控制的活动性乙肝或活动性丙肝:

· 活动性乙肝定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时 检测到 HBV-DNA 检测值高于所在研究中心检验科正常值上限的受试 者;

· 活动性丙肝定义为筛选期丙肝病毒表面抗体[HCsAb]检测结果呈阳性 , HCV-RNA 阳性的受试者。

以下情况除外:给药前 28 天内测 HBV-DNA 含量<500 IU/mL 且已接受 至少 14 天的当地标准的抗病毒治疗并且愿意在研究期间持续接受抗病毒 治疗的受试者可以入组 。

19. 异体造血干细胞移植史或器官移植史(角膜移植除外) ;

20. 已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神疾病 、癫痫 、痴呆或酒精、 药物滥用 ;

21. 其他有可能混淆试验结果 、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、 治疗或实验室值异常 , 或研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益 。

22. 对于队列 2 , 队列 3 的受试者 : 在研究治疗首次给药前 30 天内接种活体疫 苗 (持续至研究治疗末次给药后 90 天) 。

注 : 活体疫苗包括但不限于 : 麻疹 、腮腺炎 、 风疹 、 水痘 / 带状疱疹 (水 痘) 、黄热病 、狂犬病 、BCG 和伤寒疫苗 。允许接种不含活体病毒的季节性 流感病毒疫苗 , 新冠病毒灭活疫苗等。