c-Met抑制剂联合甲磺酸阿美替尼片EGFR敏感突变伴c-MET扩增非小细胞肺癌二线/多线（MET盲筛）
项目介绍
项目基本信息
试验分期
Ⅲ期
适应症
既往接受过EGFR TKI治疗后出现客观疾病进展或不耐受的非小细胞肺癌受试者，要求使用晚期系统性化疗的总线数≤1线
试验名称
HS-10241片联合甲磺酸阿美替尼片对比含铂双药化疗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗失败伴间质-上皮转化因子扩增的晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性：一项随机、对照、开放、Ⅲ期、多中心临床研究
报名材料
资料发送项目组审核时，提供按照“患者姓名首字母缩写+拟推荐参研中心”命名好的PDF，及以下病例概述（括号内容为提示信息，发送时可删除括号备注）：
推荐医院：XXX医院
患者姓名缩写：XXXX，性别：X，年龄XX，ECOG评分：X分
1、靶病灶之和：XXmm
2、是否有肝转或骨转移：（如有肝转移，备注清楚几个肝转移病灶，分别多大）
3、病理分期及病理类型： （单纯腺癌，鳞癌不接受，伴少量鳞状分化的其他条件合适可以接受）
4、既往抗肿瘤开始结束时间、治疗方案、治疗结局：
5、EGFR（19Del/L858R/20ins/T790M）检测时间及结果：
6、MET扩增检测时间及结果：（允许盲筛）
7、目前是否达到RECIST1.1的PD标准、PD依据影像日期、PD病灶：
8、脑转移/脑膜转移/脑水肿情况：
9、胸腔积液/心包积液情况：
10、血栓/梗塞情况：
11、其他需要沟通或补充的问题：
项目结算标准
治疗方案
试验药组
HS-10241（c-Met抑制剂）+阿美替尼
对照药组
顺铂/卡铂+培美曲塞
药物介绍
暂无
用药介绍
试验组：自D1开始，按每21天一周期持续服药，至疾病进展或达到其他终止治疗的标准。HS-10241片：规格为50mg,100mg,片剂；剂量为300mg,每天2次(BID),建议两次给,药时间间隔12h,口服给药。甲磺酸阿美替尼片：规格为55mg,片剂；剂量为110mg,每天1次(QD),口服给药。,对照组：①培美曲塞联合顺铂方案：培美曲塞 500 mg/m²静脉滴注+顺铂75mg/m²静脉滴注，每周期第1天给药，每21天为一周期；②培美曲塞联合卡铂方案：培美曲塞500 mg/m²静脉滴注+卡铂AUC5静脉滴注，每周期第1天给药，每21天为一个周期。
入排标准
简要入排
≥18周岁，经病理确诊的非小肺癌，既往接受过EGFR TKI治疗后出现客观疾病进展或不耐受。要求使用晚期系统性化疗的总线数≤1线。
受试者需提供既往末次EGFR TKI治疗进展后的肿瘤活检组织（16张白片），由中心实验室检测确认EGFR敏感突变和T790M状态，同时中心实验室确认肿瘤组织c-MET扩增
既往使用过或正在使用铂类和培美曲塞联合治疗（辅助治疗超过6个月复发可以接受，单用其中一种药物也可以接受），既往使用过或正在使用c-MET抑制剂治疗。
完整入选标准
1.年龄为18周岁及以上(≥18周岁)的男性或女性。
2.组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性非小细胞肺癌受试者。
3.肿瘤治疗史和靶点要求：
·既往接受过EGFR TKI治疗后出现客观疾病进展或不耐受。要求使用晚期系统性化疗的总线 数≤1线。随机前，最后一次治疗#进展的受试者必须具有当前治疗期间或之后客观疾病进展的影像学依据。因最后一次治疗不耐受而入选的受试者，需要研究者记录对当前治疗不耐受的原因或解释说明。
#“最后一次治疗”可以是任何系统性抗肿瘤治疗(抗肿瘤中药除外),不要求EGFR TKI作 为最后一次治疗。
·受试者需提供既往末次EGFR TKI治疗进展后的肿瘤活检组织(必须),可同时送检血液标本(可选),由中心实验室检测确认肿瘤组织和/或血液标本的EGFR敏感突变(19外显子缺 失或L858R突变，如合并20号外显子插入突变则不允许入组)和T790M状态(要求接受过 1/2代EGFR TKI治疗且未接受过3代EGFR TKI治疗的受试者T790M阴性),同时中心实验室确认的肿瘤组织c-MET扩增*受试者。
本研究方案中的c-MET扩增标准为：荧光原位杂交(FISH)检测的MET基因拷贝数(GCN) ≥5或MET/CEP7比值≥2。
4.根据RECIST1.1,受试者至少有1个靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、 或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10mm(如果是淋巴结，要求最大短 径≥15 mm)。不接受仅有脑病灶作为靶病灶。
5.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分(PS)0～1分并且在入组前2周没有恶化。
6.预计生存期≥3个月。
7.育龄期女性受试者从签署知情同意起到末次使用研究治疗后6个月愿意采取合适的避孕措施 (参考附录M)且不应该哺乳；男性受试者从签署知情同意起到末次使用研究治疗后6个月愿意使用屏障避孕(即避孕套)。
8.女性受试者在随机前7天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠 风险：
a.绝经后定义为年龄大于等于60周岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月。
b.年龄小于60周岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且促黄 体激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝 经后。
c.曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。
9.自愿参加本次临床研究，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。
完整排除标准
1.接受过或正在进行以下治疗(以下标准中如有药物同时满足多条标准，以长者计):
a.既往使用过或正在使用c-MET抑制剂治疗(如Crizotinib、Cabozantinib、Tepotinib、 Capmatinib、赛沃替尼、Foretinib和Onartuzumab等)。
b.既往使用过或正在使用铂类和培美曲塞系统性治疗。
c.研究治疗随机前14天内接受过细胞毒性化疗药物、试验性药物、以抗肿瘤为适应症的中药治疗(药物名单详见附录E)或其他抗肿瘤药物(包括分子靶向治疗、内分泌治疗等); 或研究期间需要继续接受这些药物治疗。
d.在研究治疗随机前28天内接受抗肿瘤单克隆抗体治疗(包括免疫治疗)。
e.研究治疗随机前2周内曾经接受局部放疗；随机前4周内，接受过超过30%的骨髓照射 (骨髓的计算面积见附录I),或接受过大面积放疗。
f.存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液(不需要引流积液或引流积液后在研究治疗随机 前稳定7天及以上的受试者可以入组);存在心包积液(研究治疗随机前稳定14天及以上且无临床症状的少量心包积液允许入组)。如引流时局部使用(如胸腔灌注)过抗肿 瘤药物，同时需满足研究治疗随机前洗脱至少5个药物半衰期或21天(以短者计)才可入组。
g.研究治疗随机前4周内，受试者曾接受过大手术(如开颅、开胸或开腹手术等)。外科 大手术定义参照附录H的2018年11月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规 定的3级和4级手术。
h. 脑转移(除非无症状、随机前病情稳定4周以上且在研究治疗开始之前至少2周不需要 类固醇治疗及肿瘤病灶周围无明显水肿的影像学表现);存在脑膜转移或脑干转移；存 在脊髓压迫(通过放射影像学检查发现，无论是否有症状)。
i.随机前7天内，使用过CYP3A4、P-gp的强抑制剂、强诱导剂或为CYP3A4敏感底物的 治疗窗窄的药物；或研究期间需要继续接受这些药物治疗(药物名单详见附录E)。
j.正在接受已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；或研究 期间需要继续接受这些药物治疗(药物名单及洗脱时间详见附录E)。
k.目前正在接受或需要长期接受华法林治疗(可以允许使用低分子肝素)。
2.存在既往抗肿瘤治疗遗留的≥2级的毒性(按不良事件常用术语标准CTCAE 5.0版),脱发、 遗留的神经毒性及经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退除外。
3.其他原发性恶性肿瘤病史，除外：
a.已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无活动并且复发风险极低；
b.经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；
c.经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；
d.有明确治疗的非转移性前列腺癌。
4.骨髓储备、肝肾器官功能不足，达到以下任意一项实验室数值(实验室检查抽血前1周内无 纠正治疗):
a.中性粒细胞计数<1.5×10^9/L;
b.血小板计数<90×10^9/L;
c.血红蛋白<90g/L;
d.总胆红素>1.5×正常值上限(ULN);若有明确的Gilbert综合症(非结合型高胆红素血 症)或肝转移，总胆红素>3×ULN;
e.丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶>2.5×ULN;如存在肝脏转移，则丙氨酸氨 基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶>5.0×ULN;f. 肌酐>1.5×ULN并且肌酐清除率<50 mL/min(通过附录F的Cockroft-Gault公式计算); 仅当肌酐>1.5×ULN时才需要确认肌酐清除率。
g.国际标准化比(INR)>1.5,且部分活化凝血酶原时间(APTT)>1.5×ULN;
h.血清白蛋白(ALB)<28 g/L;
5.筛选期内符合以下任意一项心脏检查标准：
a.静息状态下的心电图(ECG)检查得出的经Fridericia校正的QT间期(QTcF)平均值>470 msec,Fridericia公式见附录G。
b.静息ECG提示存在经研究者判断有重要临床意义的节律、传导或ECG形态学异常(例 如完全性左束支传导阻滞、2-3度房室传导阻滞和PR间期>250 msec等)。
c.存在任何增加QTc延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、顽固性低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或40岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长QT间期的任何合并用药。
d.左室射血分数(LVEF)<50%。
6.有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：
a.随机前6个月内发生心肌梗死(MI);
b.随机前6个月内发生不稳定型心绞痛；
c.随机前6个月内发生充血性心力衰竭(CHF);
d.随机前6个月内发生脑血管意外(腔隙性脑梗塞除外)或短暂性脑缺血发作；
7.随机前6个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态，或筛选期糖化血红蛋白检测值≥8.0%。以下受试者必须进行糖化血红蛋白的主动检测：糖尿病、糖耐量降低或筛选期血糖异 常的受试者。
8.严重或控制不佳的高血压，包括：既往有高血压危象、高血压脑病病史；随机前2周内曾因 血压控制不良调整降压药治疗；筛选期内收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg。
9.随机前1个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向。
10.随机前3个月内发生过严重动静脉血栓事件，如深静脉血栓、肺栓塞等(植入式静脉输液港、 导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外，这几种情况不被视为“严重”血栓栓塞)。
11.随机前4周内发生过严重感染，包括但不限于≥2周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血 症、重症肺炎等；随机前1周内接受过任何形式抗生素治疗的活动性感染。正在接受或接受 过预防性抗生素治疗(如预防泌尿系感染)的受试者可以入组。
12.随机前30天内已接受连续类固醇治疗超过30天、或需要长期(≥30天)使用类固醇治疗者(需要长期吸入糖皮质激素的哮喘患者和皮肤外用激素类药品的患者除外),或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。允许按生理替代剂量使用全身性糖皮质激素 (≤10 mg/d泼尼松或其等效药物)。
13.临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、未经治愈的反复腹泻、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂类抑酸药物的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。
14.随机前已获知存在活动性传染病，如乙型肝炎(筛选期病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性 同时检测到HBV-DNA检测值>2
