抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体治疗驱动基因阴性非小细胞肺癌一线/二线
项目介绍
项目基本信息
试验分期
Ⅱ期
适应症
驱动基因阴性非小细胞肺癌
试验名称
评价 LBL-024联合用药治疗晚期实体瘤患者的有效性和安全性的开放、多中心Ⅱ 期临床研究
报名材料
1、病理报告；2、既往治疗方案；3、末次出入院记录；4、最近一次血项报告；5、CT报告
项目结算标准
治疗方案
试验药组
队列一：LBL-024+多西他赛
队列二：LBL-024+培美曲塞/紫杉醇+卡铂
对照药组
队列一：LBL-024（抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体）+贝伐珠单抗+多西他赛
药物介绍
暂无
用药介绍
队列一：A 组：LBL-024 15 mg/kg 联合多西他赛，每周期第1天静脉输注给药，每3周为一个给药周期。B 组：受试者接受 LBL-024 15 mg/kg 联合贝伐珠单抗和多西他赛，每周期第 1 天静脉输注给药，每 3 周为一个给药周期,队列二：A组纳入非鳞状 NSCLC， LBL-024 15 mg/kg 联合培美曲塞和卡铂，Q3W给药，联合用药最多使用6个周期，之后使用 LBL-024和培美曲塞维持治疗（Q3W）；B组纳入鳞状 NSCLC， LBL-024 联合紫杉醇和卡铂，Q3W，化疗最多使用6个周期，之后使用 LBL-024维持治疗（Q3W）
入排标准
简要入排
队列一：18~75 周岁，一线接受抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体+含铂双药化疗出现疾病进展的驱动基因阴性IIIB/IIIC期/IV期非鳞非小细胞肺癌
队列二：18~75 周岁，既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 的系统性抗肿瘤治疗，驱动基因阴性，PDL1阴性IIIB/IIIC期/IV期非小细胞肺癌（PDL1盲筛）
完整入选标准
入选标准一：仅适用于队列一的入选标准
(1) 经组织学和/或细胞学确诊的无法手术切除的局部晚期且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC 期）、转移性（IV 期）或复发性（根据《国际肺癌研究协会胸部肿瘤学分期手册》第 8 版肺癌 TNM 分期分类，详见附录 4）非鳞非小细胞肺癌；
(2) 无驱动基因，如无 EGFR 突变或 ALK 融合或 ROS1 融合，无已知的 KRAS G12C、BRAF V600E、HER2 或 MET 14 外显子跳跃突变，无已知的 RET 重排或 NTRK 融合等已知的驱动基因阳性；
(3) 一线接受抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体+含铂双药化疗出现疾病进展的患者；注：新辅助或辅助治疗期间，或辅助治疗末次给药后 6 个月内出现疾病复发/进展；
(4) 尿蛋白：筛选时尿常规检测尿蛋白≥2+ 的患者， 应进行 24 小时尿液采集且24 小时尿蛋白定量<1g
入选标准二：仅适用于队列二的入选标准
(1) 经组织学和/或细胞学确诊的无法手术切除的局部晚期且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC 期）、转移性（IV 期）或复发性（根据《国际肺癌研究协会胸部肿瘤学分期手册》第 8 版肺癌 TNM 分期分类，详见附录 4）非小细胞肺癌；
(2) 无驱动基因，如无 EGFR 突变或 ALK 融合或 ROS1 融合，无已知的 KRAS G12C、BRAF V600E、HER2 或 MET 14 外显子跳跃突变，无已知的 RET 重排或 NTRK 融合等已知的驱动基因阳性；
(3) 既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 的系统性抗肿瘤治疗；
(4) 肿瘤组织 PD-L1 表达阴性（PD-L1 肿瘤细胞阳性比例评分[TPS]<1%）。
入选标准三：同时适用于队列一和二的入选标准
(1) 同意遵循试验治疗方案、访视计划实验室检查，及遵守方案的其他要求，自愿入组，并书面签署知情同意书；
(2) 签署知情同意书时年龄 18~75 周岁（包含边界值）；
(3) 东部肿瘤协作组织体力状况评分标准（ECOG）为 0~1 分（标准见附录1 ）；
(4) 预期生存时间至少 12 周；
(5) 依据 RECIST 1.1 标准评价，要求受试者具有至少 1 个可测量病灶（标准见附录 2）；
(6) 同意提供存档组织或新鲜活检肿瘤组织样本用于生物标志物的检测；
(7) 有足够的器官和骨髓功能，符合以下实验室检查结果：
① 骨髓功能（首次使用研究药物前 4周内未输血或血制品，2周内未使用 G�CSF、GM-CSF 等集落刺激因子，未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板（PLT）≥100×10^9/L；血红蛋白（HGB）≥90 g/L；
② 肝功能：血清总胆红素≤1.5 倍 ULN；无肝转移患者，AST 和 ALT≤2.5 倍ULN，存在肝转移者要求 ALT 和 AST≤3 倍 ULN；
③ 肾功能：血清肌酐清除率（CrCL≥50 mL/min）（采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCL 见附录 5）；
④ 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5 倍 ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍 ULN；
(8) 具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后 6 个月内采取高效避孕措施（包括禁欲、宫内节育器、各类激素避孕、正确使用避孕套等）；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 2 年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前 7 天内的血妊娠检测结果必须为阴性。
完整排除标准
排除标准一：仅适用于队列一的排除标准
符合以下任意标准的患者不可入组：
(1) 经组织学或细胞学病理确认的其他病理组织学类型的非小细胞肺癌受试者（包括鳞癌、鳞癌成分≥10%的腺鳞癌、含有小细胞肺癌成分的非小细胞肺癌）；
(2) 曾经接受过多西他赛、血管生成抑制剂（如贝伐珠单抗、安罗替尼等）在内的靶向治疗；
(3) 曾经接受过 PD-(L)1抑制剂以外的其他免疫治疗，包括其他免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗的受试者；
(4) 影像学检查提示肿瘤侵犯或包绕胸部大血管（如肺动脉干、主动脉干、肺静脉等）；
(5) 首次用药前 2 个月内存在明显的咳鲜血、或日咯血量达半茶勺（2.5ml）以上者；
(6) 在首次给药前 3 个月内，出现其他出血事件≥CTCAE 3 级的患者；
(7) 大便潜血持续阳性的患者；
(8) 存在伤口不愈合、活动性消化性溃疡或骨折；
(9) 已知既往对 LBL-024 或贝伐珠单抗或 PD-(L)-1 抗体有严重的超敏反应或已知制剂处方中任何组分过敏。
排除标准二：仅适用于队列二的排除标准
符合以下任意标准的患者不可入组：
(1) 组织学或细胞学病理存在任何小细胞成分；
(2) 首次给药前 6 个月内接受过>30 Gy 的肺部放射治疗；
(3) 既往接受过靶向 PD-1、PD-L1 和/或 4-1BB 抗体的治疗；
(4) 已知既往对抗体类药物（如 LBL-024 或 PD-(L)-1 抗体等）、或者化疗药物（培美曲塞、紫杉醇、卡铂）有严重的超敏反应或已知制剂处方中任何组分过敏。
排除标准三：同时适用于队列一和二的排除标准
符合以下任意标准的患者不可入组：
(1) 入组前 6 个月内有腹部瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史；
(2) 研究治疗开始前 6 个月内发生血栓形成或血栓栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞；
(3) 在首次使用研究药物前 4 周内，参与抗肿瘤药物临床研究；或预计在本研究期间可能要接受计划外的其他任何形式的全身或局部抗肿瘤治疗；
(4) 先前接受放疗、化疗、手术、消融等，在治疗完成后，距首次给药不足 4周（针对骨转移姑息性放疗不足 2周），口服靶向药不足 5个药物半衰期或口服氟尿嘧啶类药物不足 2 周者；NMPA 已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂治疗等抗肿瘤治疗不足 2 周；
(5) 首次给药前 4 周，既往抗肿瘤治疗引起的毒性尚未恢复到基线水平或 1 级（CTCAE V5.0）或尚未稳定（不太可能会带来安全性风险的不良事件，比如脱发、神经病变或无症状性实验室检查结果异常等除外）。
(6) 在首次使用研究药物前 2 周内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素、干扰素等；
(7) 在首次使用研究药物前 2 周内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；
(8) 首次给药前 4周内或计划在研究治疗期间及末次给药后 4周内接受活疫苗接种者，活疫苗包括不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆菌（BCG）和伤寒疫苗等；
(9) 已知中枢神经系统（CNS）转移（无症状或有临床症状经治疗后稳定4周以上，可以入组）或癌性脑膜炎的受试者；
(10) 筛选前 3 年内患有另一种恶性肿瘤，经过根治性治疗的、局部可治愈癌除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌等；
(11) 有活动性感染且目前需要静脉抗感染治疗者；
(12) 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
① 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；
② 静息状态下，经 Fridericia法校正的 QT间期（QTcF）：男性>450 ms，女性>470 ms（校正公式见附录 5）；
③ 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
④ 存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级的心力衰竭（见附录 6）或左室射血分数（LVEF）<50％，或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病；
⑤ 临床无法控制的高血压（收缩压 ≥160 mmHg 和/或舒张压 ≥100 mmHg）。
(13) 存在临床不可控制的胸腔积液、心包积液、腹水，需要反复引流或医疗干预者；
(14) 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如重症肌无力，肌炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I 型糖尿病患者；
(15) 同种异体器官移植病史或异体造血干细胞移植史；
(16) 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性；
(17) 有间质性肺病，包括但不限于间质性肺炎、肺纤维化（除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化）等；
(18) 活动性乙肝（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到 HBV-DNA 检测值≥500 IU/mL 或 2500 拷贝/mL）或活动性丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果呈阳性，HCV-RNA 水平高于检测下限）的患者；
注：非活动性乙型肝炎表面抗原携带者，治疗后稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL 或< 2500 拷贝/mL）可以入组。可检测到乙型肝炎表面抗原或可检测到 HBV DNA 的患者应根据治疗指南进行管理，详见 5.8 章节。
(19) 妊娠期或哺乳期女性；
(20) 已知有精神疾病（妨碍理解或做出知情同意）、药物滥用、酗酒或吸毒史；
(21) 研究者认为受试者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况
