注射用靶向DLL3/CD3双抗治疗GPC3阳性、晚期肝癌多线
项目介绍
项目基本信息
试验分期
Ⅰ期
适应症
经治的、GPC3阳性的晚期肝癌（可以盲筛）
试验名称
注射用 QLS31903 治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药动学、免疫原性和初步 有效性的1期临床研究
拜访科室
肝胆外科；消化内科；肿瘤科；放疗科；介入医学科；腔镜科
报名材料
1、病理报告；2、既往治疗方案；3、末次出入院记录；4、最近一次血项报告；5、CT报告
项目结算标准
治疗方案
试验药组
靶向DLL3/CD3双抗
对照药组
无
药物介绍
靶向DLL3/CD3双抗
用药介绍
剂型：注射液 ,规格：5mg/支 ,用法用量：0.03 μg/kg～2.16 μg/kg，给药方式为皮下注射（SC） ,用药时程：给药方式为皮下注射（SC），给药频率为每周1次（QW），每周第1天给药（D1），每3周为1个治疗周期。
入排标准
简要入排
需要病理确诊为肝细胞癌；研究者依据RECIST v1.1标准判断至少有1个靶病灶；需要有GPC3阳性报告（部分阳性的不接受），同时需要提供既往存档组织送检中心实验室检测
首次使用试验药物前4周内接受过任何抗肿瘤治疗
仅收肝癌
完整入选标准
1. 受试者自愿签署ICF，能够理解和遵循研究的要求；
2. 签署ICF当日年龄为≥18周岁，男女不限，体重≥40 kg；
3. 经组织学或细胞学检查确诊为实体瘤；1a期PK扩展研究优选中心实验室免疫组织化学（IHC）检测为GPC3阳性的受试者；1b期受试者需经IHC检测为GPC3阳性；
4. 经标准治疗失败或不能耐受标准治疗（病历需详细记录不耐受具体表现）或无标准治疗；注：标准治疗定义为已有的诊疗指南、共识、规范等。标准治疗失败定义为治疗期间或治疗后6个月内出现影像学确认的疾病进展或肿瘤复发/转移。
5. 研究者依据RECIST v1.1标准判断至少有1个靶病灶（剂量递增阶段可以无靶病灶）；
6. 能够提供存档或新鲜肿瘤组织样本和/或血样以进行GPC3等检测（1a期为可选项）；
7. ECOG PS评分：0或1；
8. 预计生存期≥3个月；
9. 筛选时检查值满足以下要求：（获得实验室检查前14天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白细胞药、升血小板药、纠正贫血药等）：
血常规：中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 109/L、血小板计数（PLT）≥75 ×109/L、血红蛋白（Hb）≥90 g/L；
肝功能：谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5 ×正常值范围上限（ULN），对于肝癌/肝转移受试者允许≤5 × ULN；血清总胆红素（TBIL）≤1.5 × ULN，对于Gilbert综合征受试者允许≤3 ×ULN）；白蛋白（ALB）≥30 g/L；
肾功能：血清肌酐（Cr）≤ 1.5 ×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50 mL/min（应用标准Cockcroft -Gault公式，参见附录5）；
凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 ×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5，凝血酶原时间（PT）≤1.5 ×ULN；
尿蛋白：尿蛋白定性≤1+（如≥2+，则需进行24 小时尿蛋白检查，如结果< lg，则允许纳入）；
心脏左室射血分数（LVEF）≥50%；
10. 对于HCC患者，要求第一次试验药物给药前7天内Child-Pugh评分≤7分（附录6）；
11. 育龄期女性受试者处于非哺乳期，首次用药前7天内血妊娠试验结果必须为阴性；
12. 具有生育能力的受试者必须同意在签署ICF至末次给药后至少180天内采取有效避孕措施。
完整排除标准
1. 首次使用试验药物前 4 周内接受过任何抗肿瘤治疗，以下几项除外：
（1） 亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用试验药物前6周内；
（2） 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用试验药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；
（3） 有抗肿瘤适应症的中药为首次使用试验药物前2周内；
（4） PD-1/PD-L1/CTLA-4等抗体为首次使用试验药物前6周内。
2. 首次使用试验药物前4周内接受过其他临床试验药物或治疗；
3. 需要长期或大剂量使用非甾体类药物（如阿司匹林≥325 mg/日）或者抗凝药物治疗；
4. 在入组前2年内发生过需要系统性治疗（即应用缓解疾病的药物、皮质类固醇或免疫抑制剂等）的活动性自身免疫性疾病（包括但不限于：重症肌无力、系统性红斑狼疮、间质性肺炎、葡萄膜炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、垂体炎、系统性血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、混合性结缔组织病等）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘不能纳入。5. 首次给药前14天内正在接受系统性糖皮质激素治疗（剂量≥10 mg/天泼尼松或其他等疗效激素）或其他免疫抑制剂（包括但不限于环孢菌素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺等）或4周内应用免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素-2等），有以下情况的患者不被排除：
（1） 生理剂量的皮质类固醇（即每天≤ 10 mg 的强的松或等效剂量的同类药物）；
（2） 使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；
（3） 替代疗法（如，针对肾上腺或垂体功能不全的甲状腺素，胰岛素或生理性糖皮质激素替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式；
（4） 作为过敏反应的预防用药时（如造影剂使用前用药）；
（5） 作为胃肠道反应的预防用药时（如预防恶心、呕吐）。
6. 首次用药前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗；
7. 既往接受过靶点为GPC3的单克隆抗体、双特异性抗体、细胞治疗等；
8. 首次使用试验药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤或需要在试验期间接受择期手术；
9. 既往抗肿瘤治疗产生的 AE 尚未恢复至≤1 级（脱发、癌因性疲乏、色素沉着等可除外，神经毒性放宽至≤2 级）或研究者评估尚未达到稳定状态；
10. 已知对任何单克隆抗体及其制剂内的任何成分有重度过敏史；
11. 首次用药前 5 年内患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等不受时间限制；
12. 存在脑转移（无症状性脑转移或有症状脑转移经过治疗后病情稳定≥4 周可纳入）和/或癌性脑膜炎或软脑膜疾病；
13. 严重的遗传性或获得性出血倾向或凝血障碍；
14. 首次给药前6个月内有严重消化道溃疡、胃肠道穿孔、瘘道形成、腹腔内炎症/脓肿、腹腔内非因穿刺或手术产生的积气、肉眼可见的消化道出血/黑便（痔疮出血除外）、咯血（约3 mL以上）病史；
15. 筛选期存在比较严重的肠梗阻的症状、体征或尚未取出的肠道支架；
16. 需要治疗的血清电解质异常；17. 合并有心脑血管疾病，包括但不限于：
（1）美国纽约心脏病协会（NYHA）标准≥2 级心力衰竭（参见附录 3）；
（2）重度/不稳定型心绞痛；
（3）首次给药前 6 个月内发生过心肌梗死或脑血管意外或需要手术修复的主动脉瘤；
（4）心房颤动和需要治疗的室上性或室性心律失常；
（5）已有症状的上腔静脉综合征；
（6）QTc 间期>450 ms（男性）；QTc 间期>470 ms（女性）；
（7）高血压病且经降压药物治疗未获良好控制，如收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg，或者有高血压危象、高血压脑病病史；
18. 伴有无法控制需要引流（引流频率≥1 次/月）的胸腔积液、心包积液或腹腔积液；
19. 筛选期间存在需要治疗的活动性感染或原因不明的体温>38.5℃（确认属于癌性发热可以筛选）；
20. HIV 感染或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病或有器官、异基因骨髓移植史（角膜移植除外）；
21. 目前患有间质性肺病或肺纤维化、尘肺、放射性肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理者的患者；
22. 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）>104拷贝/mL（约相当于 2000 IU/mL）者；抗 HCV 抗体阳性且 HCV-RNA>103拷贝/mL；
23. 已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神疾病、癫痫、痴呆或酒精、药物滥用；
24. 其他有可能混淆试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室值异常，或研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益。
