HS-10504治疗19缺失合并C797S双突变或19缺失合并T790M合并C797S三突变非小细胞肺癌二线/三线
项目介绍
项目基本信息
试验分期
Ⅰ期
适应症
经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）治疗时或治疗后发生疾病进展的 EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 的受试者
试验名称
HS-10504 在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的 I 期 临床研究
报名材料
1、病理报告；2、既往治疗方案；3、末次出入院记录；4、最近一次血项报告；5、CT报告；6、基因检测报告
项目结算标准
治疗方案
试验药组
HS-10504
对照药组
无
药物介绍
暂无
用药介绍
四代TKI
入排标准
简要入排
基因状态目前只要这2种： 19缺失&C797S双突变或19缺失&T790M&C797S（不盲筛）
TKI治疗后进展（不限制几代）；既往治疗3L以内（既往治疗中最多接收过1L化疗）局部晚期或转移性 NSCLC（IIIB 期/IIIC 期/IV 期及以上）
既往使用过或正在使用第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂如BLU-945、BBT-176、BDTX1535和 TQB3804 等进行治疗
完整入选标准
1. 年满 18 周岁（≥18 周岁）的男性或女性。
2. 组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性 NSCLC（IIIB 期/IIIC 期/IV 期及以上），局部晚期的受试者需满足无法进行根治性手术，且不耐受或拒绝根治性放化疗。
3. 既往需经 EGFR TKI 治疗时或治疗后发生疾病进展。
4. 入组前必须确认受试者最近一次既往治疗期间或之后进展的肿瘤组织和/或血液样本为 EGFR突变阳性。剂量递增阶段的受试者 EGFR 检测接受各研究中心/当地实验室的检测结果（首选NGS，建议经 CLIA 或 ISO 或 CAP 认证的当地实验室或中心实验室提供基因检测分析报告），但受试者需在筛选期提供肿瘤组织标本/新鲜血液用于中心实验室进行回顾性检测，入组前无需获知中心实验室检测结果；如研究中心未有检测结果的，需提供最近一次既往治疗期间或之后进展的肿瘤组织和/或血液标本用于中心实验室的 EGFR 检测。EGFR 突变状态要求为：19外显子缺失或 L858R 突变，两者单独存在或共存其他 EGFR 位点突变均可，包括共存 T790M突变阳性者。其中，剂量扩展的受试者需提供肿瘤组织标本（必须为最近一次既往治疗期间或之后进展的肿瘤活检组织）用于检测 EGFR 突变状态。EGFR 突变状态必须经中心实验室的组织检测确认为 EGFR C797S 双突变或三突变（双突变需满足：EGFR Ex19Del/C797S 突变或EGFR L858R/C797S 突变；三突变需满足：EGFR Ex19Del/T790M/C797S 突变或 EGFR L858R/T790M/C797S 突变，构象为顺式或反式均可）。如剂量扩展的受试者肿瘤组织不可及，则允许送检血液样本进行基因检测。
5. 根据 RECIST 1.1，受试者至少有 1 个靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10 mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15 mm）。不接受仅有脑病灶作为靶病灶。
6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为 0～1 分并且在首次给药前 2 周没有恶化。
7. 最小预期生存大于 12 周。
8. 育龄期女性受试者从签署知情同意起到末次给药后 6 个月内愿意采取合适的避孕措施（参考附录 K）且不应该哺乳；男性受试者从签署知情同意起到末次给药后 6 个月内愿意使用屏障避孕（即避孕套）。
9. 女性受试者在首次给药前 7 天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：
a. 绝经后定义为年龄≥60 岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少 12 个月；
b. 年龄小于 60 岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或以上，且促黄体激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后；
c. 曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外；
10. 自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。
完整排除标准
1. 已知存在可能会导致 HS-10504 治疗耐药的其它致癌驱动基因（具体见附录 N）
2. 首次给药前 6 个月内获得的肿瘤组织标本证明存在组织学或表型转化，包括 NSCLC-SCLC 转化、上皮-间质转化。
3. 接受过或正在进行以下治疗：a. 既往使用过或正在使用第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂如BLU-945、BBT-176、BDTX1535和 TQB3804 等进行治疗。
b. 研究治疗首次给药前 14 天内，接受过细胞毒性化疗药物、试验性药物、以抗肿瘤为适应症的中药治疗（药物名单详见附录 E）或其他抗肿瘤药物（包括分子靶向治疗或生物治疗）；或研究期间需要继续接受这些药物治疗。
c. 在研究治疗首次给药前 28 天内接受大分子抗肿瘤药物治疗（包括免疫治疗，如单克隆抗体类药物、双特异性抗体类药物和抗体偶联药物）。
d. 研究治疗首次给药前 2 周内曾经接受局部放疗；研究治疗首次给药前 4 周内，接受过超过 30%的骨髓照射（详见附录 M）、放射性粒子治疗或接受过大面积放疗。
e. 存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流积液或引流积液后在研究治疗首次给药前稳定 7 天及以上的受试者可以入组）；存在心包积液（研究者评估不需要临床干预的无症状的少量心包积液允许入组）。如引流时局部使用（如胸腔灌注）过抗肿瘤药物，同时需满足研究治疗首次给药前洗脱至少 5 个药物半衰期或 21 天（以短者计）才可入组。
f. 研究治疗首次给药前 4 周内，受试者曾接受过大手术（开颅、开胸或开腹手术）。外科大手术定义参照附录 H 的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术。
g. 脑转移（除非无症状、首次给药前病情稳定且在首次给药前至少 2 周不需要类固醇治疗及肿瘤病灶周围无明显水肿的影像学表现）；筛选前的末次治疗中因脑转移疾病进展未经局部或全身性抗肿瘤治疗且距离首次研究给药时间不足 4 周的患者；存在脑膜转移或脑干转移；存在脊髓压迫（通过放射影像学检查发现，无论是否有症状）的患者。
h. 研究药物首次给药前 7 天内，使用过 CYP3A4、CYP3A5 和/或 CYP2D6 的强抑制剂、强诱导剂或为 CYP3A4、CYP3A5、P-gp 和 BCRP 敏感底物的窄治疗窗药物；或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单详见附录 E）。
i. 正在接受已知可延长 QT 间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单及洗脱时间详见附录 E）。
4. 存在既往抗肿瘤治疗遗留的按不良事件常用术语标准（CTCAE 5.0 版）≥2 级的毒性（脱发和遗留的神经毒性除外）。
5. 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：
a. 已根治的恶性肿瘤，在入选之前≥5 年无活动并且复发风险极低；
b. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；
c. 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌；
d. 有明确治疗的非转移性前列腺癌。6. 骨髓储备或肝肾器官功能不足，达到以下任何一项实验室限值（实验室检查抽血前 1 周内无纠正治疗）：
a. 绝对嗜中性粒细胞计数＜1.5×109/L；
b. 血小板计数＜90×109/L；
c. 血红蛋白＜90 g/L；
d. 总胆红素＞1.5×正常值上限（ULN）；若有明确的 Gilbert 综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素＞3.0×ULN；
e. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转氨酶（AST）＞2.5×ULN；如存在肝脏转移，则丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转氨酶＞5.0×ULN；
f. 肌酐> 1.5×ULN 并且肌酐清除率<50 mL/min（通过附录 G 的 Cockcroft - Gault 公式计算）；仅当肌酐> 1.5×ULN 时才需要确认肌酐清除率；
g. 国际标准化比（INR）＞1.5，且部分活化凝血酶原时间（APTT）＞1.5×ULN；
h. 血清白蛋白（ALB）＜28 g/L；
7. 符合以下任意一项心脏检查标准：
a. 静息状态下的心电图（ECG）检查得出的经 Fridericia 校正的 QT 间期（QTcF）平均值>470 msec，Fridericia 公式见附录 F；
b. 静息 ECG 提示存在任何有临床意义的经研究者判断重要的节律、传导或 ECG 形态学异常（例如完全性左束支传导阻滞、3 度房室传导阻滞、2 度房室传导阻滞和 PR 间期> 250 msec 等）；
c. 存在任何增加 QT 延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、顽固性低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长 QT间期的任何合并药物；
d. 左室射血分数（LVEF）＜50%。
8. 有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：
a. 研究药物首次给药前 6 个月内发生心肌梗死（MI）；
b. 首次给药前 6 个月内发生不稳定型心绞痛；
c. 首次给药前 6 个月内发生充血性心力衰竭（CHF）；
d. 首次给药前 6 个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作；
e. 具有重要临床意义（由研究者确定）的房性心律失常病史；
f. 具有重要临床意义（由研究者确定）的室性心律失常病史，或筛选期内发生任何室性心律失常。
9. 严重或控制不佳的糖尿病，包括：首次给药前 6 个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态；筛选期糖化血红蛋白检测值≥7.5%的患者（出现以下任一一种情况时进行糖化血红蛋白主动检测：糖尿病受试者、糖耐量降低、筛选期血糖异常的受试者。注：新诊断的糖尿病不被认为是控制良好的糖尿病，除非经过至少 8 周的降糖治疗且筛选期内所有有记录的血糖检测值均＜13.9mmol/L，包括居家血糖监测记录，则可以纳入）。
10. 严重或控制不佳的高血压，包括：既往有高血压危象、高血压脑病病史；首次给药前 2 周内曾因血压控制不良调整降压药治疗；筛选期内收缩压≥180 mmHg 或舒张压≥110 mmHg。
11. 首次给药前 1 个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向，如消化道出血、胃溃疡出血、活动性咯血或患有脉管炎等。
12. 首次给药前 3 个月内发生过严重动静脉血栓事件，如深静脉血栓、肺栓塞等（植入式静脉输液港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外，这几种情况不被视为“严重”血栓栓塞）。
13. 首次给药前 4 周内发生过严重感染，包括但不限于≥2 周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；筛选期存在不可控制的活动性感染。正在接受或接受过预防性抗生素治疗（如预防泌尿系感染）的受试者可以入组。
14. 首次给药前 30 天内已接受连续类固醇治疗超过 30 天、或需要长期（≥30 天）使用类固醇治疗者（需要长期吸入糖皮质激素的哮喘受试者除外），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。
15. 已获知存在活动性传染病，如活动性乙肝（筛选期病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到 HBV-DNA 检测值≥2×103IU/mL，若经规律抗病毒治疗再次复测降至 2×103IU/mL 以下可入组）或丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果阳性，且 HCV-RNA 阳性）、结核（1 年内有活动性结核感染的证据）、梅毒（梅毒螺旋体特异性抗体与非特异性抗体均阳性）或人类免疫缺陷病毒 HIV 感染（抗 HIV 抗体阳性）等。不主动筛查任何活动性传染病。
16. 存在临床上严重的胃肠功能异常，可能
